In den letzten Jahren Dihydromyricetin (DHM)Als Flavonoidverbindung mit einem breiten Spektrum an biologischen Aktivitäten wurde umfassend auf seine potenziellen Wirkungen bei der Oxidation, Entzündungshemmung, Diabetes und Tumorbekämpfung untersucht. Insbesondere der Wirkmechanismus von DHM bei der Regulierung von Typ-2-Diabetes (T2DM) wurde durch eine Vielzahl von Studien gestützt. In diesem Artikel werden der Wirkmechanismus von DHM und seine Aussichten untersuchtantidiabetische Anwendungen.
Molekularer Wirkmechanismus von Dihydromyricetin
1. Zielvorhersage und Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI)
Um das Potenzial von DHM in der Anti-Diabetes-Therapie aufzuzeigen, nutzten die Forscher die Schweizer Zielvorhersagedatenbank, um 72 potenzielle Ziele von DHM herauszufiltern, und kombinierten sie mit der relevanten Zielanalyse von T2DM, um 35 gemeinsame Ziele zu ermitteln, die für den Mechanismus von zentraler Bedeutung sind Wirkungsweise von DHM bei Diabetes. Eine weitere Protein-Protein-Interaktionsnetzwerkanalyse (PPI) zeigte, dass die 35 Ziele, die DHM beeinflussen kann, über 168 Verbindungskanten interagierten, um ein funktionell aktives Netzwerk aufzubauen. Zu den Kernproteinen in diesem Netzwerk gehören MAPK14, PPARG und VEGFA, die eng mit dem Auftreten und der Entwicklung von T2DM zusammenhängen.
Das PPI-Netzwerk zeigt, dass DHM in biologische Prozesse und Signalwege im Zusammenhang mit Diabetes eingreifen kann, indem es die Interaktion von Schlüsselproteinen beeinflusst und dadurch den Effekt einer Regulierung des Blutzuckerspiegels erzielt.
2. GO-Anreicherung und KEGG-Signalweganalyse basierend auf Netzwerkpharmakologie
Die GO-Anreicherungsanalyse ergab, dass DHM mehrere signifikante biologische Prozesse (BP) bei T2DM aufweist, einschließlich negativer Regulierung der Genexpression, positiver Regulierung der MAP-Kinase-Aktivität, Angiogenese usw.; Darüber hinaus zeigte DHM im Hinblick auf die molekulare Funktion (MF) auch eine Enzymbindung und Proteinhomodimerisierung. Was die Zellkomponenten (CC) betrifft, konzentriert sich die Rolle von DHM auf die extrazelluläre Matrix und den Rezeptorkomplex, was darauf hindeutet, dass DHM eine potenzielle Rolle bei der Regulierung der Zellstruktur und -funktion spielt.
Die Ergebnisse der KEGG-Signalweganalyse zeigten, dass DHM in mehreren Signalwegen im Zusammenhang mit der Diabetespathologie signifikant angereichert war, wie etwa dem PI3K-Akt-Signalweg, dem IL-17-Signalweg und dem HIF-1-Signalweg. Die Aktivität dieser Signalwege ist entscheidend für die Übertragung von Insulinsignalen, die Regulierung von Entzündungsreaktionen, den Zellstoffwechsel und andere biologische Prozesse, was das Potenzial von DHM bei der Behandlung von Diabetes weiter unterstützt.
3. Analyse des Komponenten-Ziel-Krankheits-Weg-Netzwerks
Durch den Aufbau des Netzwerks „Komponente-Ziel-Krankheitspfad“ werden die wichtigsten Pfade und Ziele von DHM und Diabetes intuitiver dargestellt. Es wurde festgestellt, dass die wichtigsten Ziele von DHM wie MAPK14, PPARG und VEGFA an mehreren Diabetes-bezogenen Signalwegen beteiligt sind, darunter dem MAPK-Signalweg, dem PI3K-Akt-Signalweg und dem endokrinen Resistenzweg. Diese Ziele spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation sowie bei antioxidativen und entzündungshemmenden Reaktionen und bieten eine starke Unterstützung für den Anti-Diabetes-Mechanismus von DHM.
In diesem Netzwerk gelten der MAPK-Signalweg und der PI3K-Akt-Signalweg als wichtige Wege für DHM zur Beeinflussung des Diabetesverlaufs. Insbesondere spielt der MAPK-Signalweg eine wichtige regulatorische Rolle bei der Zellproliferation und -differenzierung sowie der Reaktion auf antioxidativen Stress, während der PI3K-Akt-Signalweg in direktem Zusammenhang mit der Signalübertragung von Insulin steht und die Glykogensynthese, das Zellüberleben und die Glukoseaufnahme wirksam regulieren kann.
Physiologische und biochemische Wirkungen von Dihydromyricetin auf diabetische Mäuse
In Tierversuchen zeigte DHM signifikante hypoglykämische Wirkungen bei diabetischen Modellmäusen (z. B. db/db-Mäusen). Nach der DHM-Behandlung war der Blutzuckerspiegel der Mäuse deutlich reduziert (S<0.001), and the levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in their serum were significantly reduced (p<0.0001), while the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was increased. These results show that DHM has a significant improvement effect on the lipid profile and metabolic disorders of diabetic mice.
Darüber hinaus linderte DHM auch diabetesbedingte Leberschäden, indem es die Indikatoren für oxidativen Stress (ALT-, AST- und ROS-Spiegel) in der Leber deutlich reduzierte und den Spiegel des antioxidativen Enzyms GSH-Px erhöhte. Diese Effekte deuten darauf hin, dass DHM die oxidative Stressreaktion diabetischer Mäuse wirksam lindern und die Leberfunktion schützen kann.
Auswirkungen auf die Genexpression
Genexpressionsdaten zeigten außerdem, dass DHM die Expression mehrerer stoffwechselbezogener Gene in der Leber diabetischer Mäuse signifikant regulieren kann. DHM verbesserte den Stoffwechselstatus von Mäusen, indem es die Expression entzündungsfördernder Gene hemmte und die Expression antioxidativer Gene verstärkte. Hohe DHM-Dosen zeigten eine signifikante Dosisabhängigkeit bei der Expressionsregulation spezifischer Stoffwechselgene (wie VEGFA und MAPK14), was darauf hindeutet, dass DHM ein starkes regulatorisches Potenzial für Stoffwechselgene besitzt.
Bidirektionale Regulierung von Dihydromyricetin in den PI3K/AKT- und MAPK-Signalwegen
Durch die Untersuchung der PI3K/AKT- und MAPK-Signalwege wurde festgestellt, dass DHM den PI3K/AKT-Signalweg aktivieren und den MAPK-Signalweg hemmen kann. Diese bidirektionale Regulierung ist der Schlüssel zu seiner antidiabetischen Wirkung. Im Lebergewebe diabetischer Mäuse regulierte DHM die Expression des AKT-Proteins im PI3K/AKT-Signalweg deutlich hoch, wodurch die Glukoseaufnahme gesteigert und die Insulinsensitivität verbessert wurde. Gleichzeitig regulierte DHM das MEK-Protein im MAPK-Signalweg herunter, was darauf hindeutet, dass es das Potenzial hat, diabetesbedingte Entzündungsreaktionen zu hemmen.
Die Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs trägt zur Steigerung der Glukoseaufnahme und -verwertung bei, während die Hemmung des MAPK-Signalwegs die Freisetzung entzündungsfördernder Faktoren verringern kann. Diese duale Regulation ist von großer Bedeutung für die Blutzuckerkontrolle, die Hemmung der Entzündungsreaktion und das Stoffwechselgleichgewicht bei Diabetikern.
Molekulare Docking-Analyse
Die molekulare Docking-Analyse zeigte außerdem, dass DHM eine starke Affinität zu wichtigen Zielproteinen aufweist, insbesondere zu Zielen wie MMP9, MAPK14 und VEGFA. Die Bindung von DHM an diese Ziele trägt dazu bei, den Abbau der extrazellulären Matrix zu hemmen, die Entzündungsreaktion zu regulieren und die Angiogenese zu fördern, wodurch es zur Verbesserung der diabetischen Pathologie beiträgt.
Die Bindungsstellen von DHM an diese Ziele liegen an Aminosäureresten wie ALA{{0}} bzw. LEU-243 mit Bindungsenergien von -10,2 kcal/mol -7,0 kcal/mol. Diese Bindungsstellen mit hoher Affinität bestätigen die potenzielle Rolle von DHM bei der Regulierung von Zielen im Zusammenhang mit Diabetes.
Referenz: Wen, X.; Lv, C.; Zhou, R.; Wang, Y.; Zhou, X.; Qin, S. Der molekulare Mechanismus, der der therapeutischen Wirkung von Dihydromyricetin bei Typ-2-Diabetes mellitus zugrunde liegt, basierend auf Netzwerkpharmakologie, molekularem Docking und Transkriptomik. Lebensmittel 2024, 13, 344.https://doi.org/10.3390/foods13020344
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